Aktivitas Analgesik dan Antipiretik dari Asam 4-Hidroksiisoftalat

Asam 4-HYDROXYISOPHTHALIOadalah produk sampingan dari pembuatan asam salisilat melalui reaksi Kolbe-Schmitt dan telah ditemukan sebagai konstituen utama dari'debu coklat' residu dari proses sublimasi untuk pemurnian asam salisilat1 • Analisis sampel tipikal'debu coklat' menunjukkan itu mengandung 10 persen salisilat, 82 persen 4-hidroksiisoftalat dan 3 persen asam 2-hidroksiisoftalat, bersama dengan beberapa bahan anorganik.

Dari sumber ini terdapat asam 4-hidroksiisoftalat dalam jumlah yang cukup besar, yang bahan kimianya sedang diselidiki sebagai bagian dari program penelitian tentang reaksi Kolbe-Schmitt di Laboratorium Penelitian Kimia•. Dari pertimbangan kesamaan strukturalnya dengan asam salisilat, disarankan di Laboratorium Penelitian Kimia bahwa asam 4-hidroksiisoftalat mungkin juga memiliki sifat farmakologis yang serupa. Oleh karena itu, pada Februari 1954, penyelidikan farmakologis dimulai di Ware dan, karena temuannya menguntungkan, studi biokimia juga dilakukan.

Dalam percobaan awal, obat-obatan diberikan melalui rute intraperitoneal, aspirin dan turunan asam ftalat disuspensikan dalam 5 persen gum akasia. Dalam tes analgesik, bentuk sederhana dari analgesiometer Green, Young dan Godfrey3 digunakan, yang mengukur respons dalam hal tekanan, diterapkan pada ujung ekor, yang diperlukan untuk menimbulkan suara mencicit dari tikus muda. Metode ini menunjukkan bahwa asam 4-hidroksiisoftalat tidak diragukan lagi memiliki sifat analgesik, dosis efektif rata-ratanya adalah 303 (batas 261-353) mgm. per kgm. Dalam tes komparatif itu menunjukkan 4·1 (batas 3·2-5·5) persen aktivitas kodein. Dosis mematikan rata-rata (LD50) untuk tikus muda adalah 1.071 (batas 968-1.185) mgm. per kgm., dan dosis 600 mgm. per kgm. ditoleransi oleh semua delapan puluh tujuh tikus yang menerimanya. Perbandingan LD50 asam 4-hidroksiisoftalat dengan angka yang diterbitkan sesuai untuk kodein4 menunjukkan bahwa ia memiliki sekitar 10 persen toksisitas kodein. Dibandingkan dengan asam 4-hidroksiisoftalat, aspirin lebih toksik dan kurang efektif. LD50 adalah 541 (batas 485-603) mgm. per kgm., dan dosis 300 mgm. per kgm., yang ditoleransi oleh semua tikus, gagal menunjukkan efek analgesik, meskipun dosis yang lebih tinggi tampaknya melakukannya. Dalam uji perbandingan aktivitas antipiretik pada kelinci, ditemukan bahwa asam 4-hidroksiisoftalat sama efektifnya dengan aspirin dalam menangkal demam yang disebabkan oleh persiapan pirogen dari Proteus vulgaris.

Karena asam 4-hidroksiisoftalat berjanji untuk memiliki nilai klinis dari jenis yang mirip dengan, tetapi lebih besar dari, aspirin, uji toksisitas kronis dilakukan dengan memberikan obat pada 0,5 dan 1,0 persen dalam makanan untuk tikus untuk jangka waktu yang lama. periode empat belas minggu. Dalam percobaan ini, ia menunjukkan toksisitas yang sangat rendah, dengan urutan yang sama seperti aspirin, yang digunakan untuk referensi. Uji analgetik juga dilakukan dengan asam 2-hidroksiisoftalat, ftalat, tereftalat, dan isoftalat. Asam 2-hidroksi kira-kira setara dengan 4-hidroksi, sedangkan asam yang tidak tersubstitusi menunjukkan sedikit aktivitas.

Penyelidikan awal pada ekskresi asam 4-hidroksiisoftalat oleh tikus menunjukkan bahwa dalam waktu 24 jam. sekitar 40 persen dari 10-mgm. dosis yang diberikan melalui selang lambung diekskresikan tidak berubah dalam urin dan sekitar 25 persen di dalam feses. Metode estimasi didasarkan pada warna ungu kemerahan yang terbentuk ketika asam dibiarkan bereaksi dengan besi nitrat. Hidrolisis asam gagal meningkatkan jumlah asam 4-hidroksiisoftalat bebas, menunjukkan tidak adanya bentuk terkonjugasi tertentu dari urin, sementara tidak adanya metabolit lain yang mungkin, seperti asam salisilat, p-hidroksibenzoat dan gentisat, ditunjukkan melalui kertas elektroforesis. Uji klinis untuk menyelidiki kemungkinan aplikasi terapeutik dari temuan ini sedang berlangsung.